Cuenta la tradición que en el lugar donde se fundó el municipio existía un sitio sagrado dedicado a una deidad indígena. Durante la época española, se levantó en el lugar un santuario a la Virgen de Chiquinquirá, que se convertiría en lugar de peregrinación.
En 1765, el capitán español Antonio Gómez estableció en su hacienda una capilla dedicada a Nuestra Señora de Chiquinquirá y esto atrajo a nuevos vecinos con casa y cultivos. La capilla de El Santuario fue heredada por Ignacio Gómez, su hijo, quien en1792 construyó otra capilla alrededor de la cual se formó el caserío. El municipio estuvo bajo la jurisdicción de Marinilla hasta1838. Su erección como municipio aconteció en 1838.
Este municipio es famoso por que aquí se desarrolló una batalla entre el ejército grancolombiano (dirigido por Daniel Florencio O'leary, Carlos Castelli y Henry Lutzow) contra el ejército de la Libertad (Dirigido Por Jose María Cordoba, Salvador Córdoba más Braulio Henao) el cual perdió y murió Jose María
Actualmente su gente y su capacidad negociadora han hecho que los santuarianos sean identificados a nivel nacional e internacional. En los últimos años la comarca se ha anotado un alto desarrollo en la industria de la confección, generando más de 700 empleos femeninos.
La gente de El Santuario se caracteriza por ser trabajadora, amable y sencilla, con gran sentido del humor y fiel a sus creencias.
En su población predomina la raza blanca con ojos y cabello claro, de estatura media y alta, con un mediano porcentaje de albinismo. Las personas siempre están atentas a colaborar tanto moral como económicamente en aquellas campañas en pro del bienestar y desarrollo del municipio.
En el municipio se destaca el sentido del buen humor. Son muy conocidos a nivel nacional e internacional varios personajes en este sentido, entre ellos: Guillermo Zuluaga, "Montecristo", y Crisanto Alonso Vargas, "Vargasvil".
Tiene muchos encantos esta tierra donde murió, muy joven, el General José María Córdova, nacido en Concepción. Ahora es un municipio amable, lleno de gente de notoria capacidad para el comercio. Es conocido, además, como la despensa de Antioquia, por sus múltiples cultivos de hortalizas y verduras. El turismo cultural se puede realizar gracias a dos museos: el de José María Córdova y el del ya mencionado humorista Montecristo, quien hizo reír a Colombia por más de 40 años.