Antes de la llegada de los conquistadores españoles, fueron los indígenas Nutabes los pobladores de estos territorios y los circundantes, en las tierras comprendidas entre los ríos Cauca y Porce. Los Nutabes fueron belicosos, ágiles, diestros en el tejido del algodón y en la orfebrería.
Sobre el fundador o fundadores de Entrerríos existe confusión.
Antes de ser nombrado Entrerríos, el distrito era llamado Don Diego, en homenaje a uno de los primeros pobladores, don Diego del Castillo. También ha sido llamado Mesopotamia. Su nombre actual se debe a que el municipio está situado entre dos ríos: El río Grande y El río Chico.
Está localizado en un valle ondulado atravesado por la Quebrada Torura. Entrerríos es rico en aguas frescas y posee un clima frío. Son famosos sus paisajes de diferentes tonalidades de verde y la Piedra del Peñol, un monolito de 75 metros de altura, similar al famoso Peñón de Guatapé situado en el municipio antioqueño de Guatapé, aunque más pequeño. Entrerríos es tradicionalmente tierra ganadera, con fincas que se pueden visitar para conocer el proceso de la producción de leche.