De acuerdo con indicios históricos, en la región de Fredonia estuvo asentada, varios siglos antes de la conquista española, una poderosa nación indígena, la etnia de los Senufanáes.
Posteriormente, los relatos sobre la llegada de los conquistadores a estas tierras indican que Hernando Rodríguez de Sousa, capitán bajo el mando de Jorge Robledo, comandó en 1540 las tropas que por esos días se adentraron en lo que hoy es el municipio de Fredonia. Bordeando el Cauca río abajo, los expedicionarios se encontraron con las tierras de las haciendas entonces llamadas La Túnez, La Blanquita, Boca de Colombia y Magallito. Los conquistadores abandonaron pronto la región al no encontrar oro.
Contrariamente a como sucedió con la fundación de muchos municipios colombianos y antioqueños, realizadas por españoles, la fundación de Fredonia recayó entonces en manos de importantes personalidades del comercio, la industria y la política provenientes de Medellín. Al respecto indica don Manuel Uribe Ángel:
- "Fredonia pudo considerarse como punto avanzado o como cuartel general, para facilitar las operaciones de los colonos del suroeste, y para iniciar la campaña que contra el bosque, las fieras y el clima se emprendió desde entonces con el fin de alcanzar la campaña civilizadora que ya se había conseguido".
- “Algunas poblaciones del Estado Soberano de Antioquia, especialmente las que han reconocido su origen en la riqueza minera, han tenido la desdicha de principiar a ser pobladas en gran parte por los rezagos de las otras. No así Fredonia, pueblo noble, conjunto de labradores virtuosos, de pastores sencillos y de buenas costumbres, De gente ennoblecida por el trabajo, de hijos de Envigado, de Itagüí, Medellín, Amagá, etc., cuando estas poblaciones tenían ciudadanos cuyos hábitos en el hogar eran sanos y primitivos, como sanos eran los vientos de nuestras montañas y primitivos los troncos seculares de nuestras selvas. Santamarías, Montoyas, Uribes, Restrepos, Vélez, Fernández, Escobares y Ochoas, fueron entre nosotros los primeros pobladores de aquella comarca, a la que honraron con su labor, su consagración y sus virtudes”.
Todos estos hechos relativos a la particular fundación de Fredonia sucedieron así: No había acontecido nada importante en el territorio hasta que promediando 1790 algunos colonos se establecieron de modo permanente en el territorio de Fredonia. Pero sólo hasta 1870, se produjeron las fuertes corrientes migratorias que llevaron a la comarca a muchos antioqueños, entre ellos importantes personalidades de Medellín. Todas estas gentes enrumbaron hacia las regiones de Fredonia atraídas por la fertilidad y belleza de las tierras. Algunos de estos inmigrantes se establecieron en el municipio de Amagá, y los demás, continuando al sur, terminaron estableciéndose en "Guamitos", "Túnez" y "El Cerro", primeros núcleos de población estable que tuvo Fredonia.
Oficialmente Fredonia fue fundada en el año de 1828, en el lugar llamado "Guarcito", más precisamente en unos terrenos de propiedad privada perteneciente a Cristóbal Uribe Mondragón. Por tal razón, este personaje es considerado oficialmente como el fundador del municipio.
Cristóbal Uribe el fundador nació en la entonces llamada Villa de la Candelaria de Medellín. Desde allí se trasladaría luego aAmagá, donde contrajo matrimonio con Tiburcia Toro, y fue abuelo del importante General Rafael Uribe Uribe. Don Cristóbaldesempeñó los cargos más importantes del municipio, la alcaldía, la consejería municipal y la mayordomía de fábrica. Su actuación fue desinteresada y patriótica en alto grado, y sus bienes siempre estuvieron al servicio de la ciudad. Murió en Medellín en 1860.
Fredonia fue elevada a la categoría de distrito municipal en 1830, año en el cual contaba con con 3.372 habitantes, y cuando era Intendente de Antioquia Alejandro Vélez Barrientos. Encabezaron la petición los señores Cristóbal Uribe Mondragón y José Antonio Escobar Trujillo. En 1851 se crea "El Cantón de Amagá" conformado por Heliconia, La Estrella, Fredonia, Itagüí, NuevaCaramanta y Titiribí.
El 4 de noviembre del mismo año 1830, monseñor Mariano Garnica y Orjuela, Obispo de la Diócesis de Antioquia, decretó la creación de la parroquia de Fredonia.
La ciudad es la cuna del mejor café del mundo, conocido hoy en todo el planeta como "Café tipo suave marca Medellín". Las semillas originales de este tipo de café fueron traídas por Pastor y Mariano Ospina Rodríguez desde Guatemala, que en el benévolo clima de Fredonia conducirían luego a los plantíos de la más excelsa productividad del grano.