Antes de llegar los conquistadores ibéricos, este territorio estaba habitado por etnias aborígenes, algunas comandadas por un recordado cacique de nombre Guatape. En su honor, el poblado fue bautizado de esta manera.
Otro nombre que ha tenido la localidad en el pasado es «La Ceja de Guatapé».
En 1714, los indígenas de «Guatapé» de esta región fueron agrupados en un resguardo conocido como San Antonio de Remolinos de El Peñol. Quedaron como vestigios de su existencia algunas urnas funerarias de barro halladas en la localidad de nombre Alto Verde, y en varios sitios arqueológicos aún no estudiados, en las veredas La Peña, La Piedra, El Roble y El Rosario.
El Municipio de Guatapé ha sufrido diferentes cambios a través de la historia, ya que de ser esencialmente ganadero, agrícola yminero, en los años 1970, dada la construcción de un gigantesco embalse en su territorio, pasó a ser una fortaleza turística.
Las Empresas Públicas de Medellín construyeron aquí en los años 1970 un gran complejo hidroeléctrico con la inundación de 2262 hectáreas de tierra. Este megaproyecto produjo grandes impactos en lo social, económico, político, ambiental y cultural en la localidad.
Hoy día, Guatapé cuenta con grandes potenciales para explotar el turismo religioso, el agroturismo, el ecoturismo, la cultura y la aventura. Cuenta con hoteles, restaurantes, barcos, lanchas y sitios turísticos para disfrutar, contemplar, meditar y descansar. Actualmente se están desarrollando proyectos de mercadeo territorial para la comunidad, con el objetivo de acompañar un proceso de desarrollo sostenible y pertinente con la comunidad de Guatapé.
Entre los elementos culturales más representativos del municipio están los zócalos, los cuales muchos fueron hechos en los primeros años del siglo XX, y que aún se conservan en las fachadas de las casas del pueblo; también se pueden encontrar nuevos modelos de estos zócalos que relatan diferentes tramos de la historia indígena y de la colonización antioqueña. Un lugar representativo del pueblo es la calle conocida como de "los recuerdos".