El capitán español Francisco Núñez Pedroso es el descubridor del Valle de San Carlos, en cuyas inmediaciones Francisco Lorenzo de Rivera fundaría luego, en 1786, la población de San Carlos de Priego, con este nombre en honor del Rey Carlos III de España, de lo cual informaría a la Corona el visitador de Antioquia Antonio Mon y Velarde.
Los indígenas y sus descendientes fabricaron en la comarca innumerables piezas de oro y alfarería, las cuales se han ido encontrando en estos terrenos en guacas y cementerios de los aborígenes.
La colonización de la región comenzó en 1786, cuando se otorgó permiso oficial para realizar la fundación del nuevo municipio. Hay evidencias de que en el lugar que hoy ocupa existió allí otro poblado de nombre Santa Águeda de la Teta, que fue incendiada por una vecina. En efecto se han hallado enterradas muchas piezas de construcción y elementos variados que parecen confirmar esta hipótesis, pero aún falta evidencia para asegurarlo.
La población se erigió en municipio en 1830, y comenzó a partir de esta fecha una época de crecimiento y prosperidad para la localidad, que duró hasta principios del siglo XX cuando el paso por la población dejó de ser ruta obligada desde Medellín al río Magdalena. Hoy, San Carlos crece turísticamente, pues cada vez es más la gente que lo visita.